Déficit de vitamina B12: un marcador de la senectud susceptible de tratamiento sustitutivo
Saturnino Suárez Ortega (drsuarez at hotmail dot com) #, Saray Hernández Valiente, Pablo Melado Sánchez, Imanol Pulido González, Sara Moreno Casas, Andrea Martín Plata
Servicio de Medicina Interna del Hospital Dr Negrín, Barranco de la Ballena, s/n. 35012 Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. España
# : corresponding author
DOI
//dx.doi.org/10.13070/rs.es.2.1326
Date
2015-03-03
Cite as
Research es 2015;2:1326
licencia
Resumen

La prevalencia de procesos autoinmunes organoespecíficos, hipertensión arterial y eventos vasculares, en pacientes ya diagnosticados de déficit de vitamina B12 es elevada. En la mayoría de las ocasiones el déficit se debe a la falta del factor intrínseco en la gastritis crónica, que aparece en la variante autoinmune en un porcentaje elevado de casos después de los 50 años, como ocurre con los anticuerpos antinucleares y otras alteraciones de la inmunidad en la tercera edad. Junto a la diabetes mellitus tipo 2 se valoran preferentemente alteraciones tiroideas, casi siempre hipotiroidismo, recordando que existen otros trastornos autoinmunes organoespecíficos menos frecuentes como la celiaquía, el vitíligo, la enfermedad de Addison o la hepatitis crónica autoinmune, que se asocian a la gastritis crónica y el déficit de vitamina B12. Junto a las clásicas manifestaciones clínicas del déficit de vitamina B12 relacionadas con anemia, alteraciones neurológicas y de mucosas merece hacerse énfasis en los eventos vasculares vinculables a la hiperhomocisteinemia, y, quizás al Helicobacter pylori. El diagnóstico y el tratamiento correcto del déficit de vitamina B12 evita la aparición de las manifestaciones clínicas vinculadas al mismo. Estudios que analicen su uso intravenoso, en fases hiperagudas, o subcutáneo, cuando coexiste con anticoagulación, tan frecuente en la tercera edad, merecen ser realizados en los próximos años, al igual que se sugiere que los laboratorios elaboren comprimidos de 1000 gammas de vitamina B12 que es la dosis sustitutiva oral adecuada usando el transporte pasivo a nivel ileal.

English Abstract

The prevalence of organ-specific autoimmune diseases, hypertension and vascular events in patients already diagnosed with vitamin B12 deficiency is high. In most cases the deficit is due to the lack of intrinsic factor in chronic gastritis, which appears in autoimmune variant in a high percentage of cases after 50 years old, as with antinuclear antibodies and other disturbances immunity in the elderly. With type 2 diabetes mellitus, thyroid disorders like hypothyroidism, there are other less common organ-specific autoimmune disorders such as celiac disease, vitiligo, Addison disease or chronic autoimmune hepatitis associated with chronic gastritis and vitamin B12 deficit. With the classical clinical manifestations related to anemia, neurological and mucous disorders, the vascular events should be emphasized in relation to the hyperhomocysteinemia, and, perhaps in relation to Helicobacter pylori. Treatment of vitamin B12 deficiency after a correct diagnosis prevents the clinical manifestations related to the deficit. The studies analyzing intravenous use in hyperacute phase, or subcutaneous, when it coexists with anticoagulation, should be made in the coming years.

Introducción

La vitamina B12 (VB12) pertenece a la familia de las cobalaminas y sirve como un cofactor para 2 reacciones químicas importantes en los seres humanos. Como metilcobalamina es un cofactor para la metionina sintetasa en la conversión de homocisteína a metionina y como adenosilcobalamina para la conversión de metilmalonil-coenzima A (CoA) a succinil-CoA. La VB12 proviene de la dieta y está presente en todos los alimentos de origen animal. La absorción diaria de VB12 es de 5 gammas al día [1]. En estudios recientes se ha demostrado una alta prevalencia de déficit de VB12 (DVB12) en las edades avanzadas [2], hecho que también se ha podido demostrar con los pacientes que ingresan en nuestro hospital [3]. Lo habitual es que sean pacientes de edad avanzada con pluripatología, preferentemente hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2, hipotiroidismo, y otros factores de riesgo vascular en los que, tras realizar un estudio exhaustivo del proceso que determina el ingreso hospitalario, en el que se incluyen los niveles de VB12 séricos (escrinin) se descubre frecuentemente un DVB12 [4, 5]. Es notorio observar que toda esta pléyade de procesos tiene como elemento unificador común el estado arterial, que lo refleja el progresivo incremento de la presión de pulso, lo que se observa a diario cuando se colocan Holter [6] de presión arterial a la población anciana, lo que también queda reflejado en la figura 1 adjunta de una paciente de 80 años. La presión de pulso es la diferencia entre la presión arterial sistólica y diastólica. Se puede observar que la PP supera los 100 mmHg y además la presión arterial diastólica no fluctúa debido a la rigidez arterial.

Déficit de vitamina B<sub>12</sub>: un marcador de la senectud susceptible de tratamiento sustitutivo Figura 1
Figura 1. Presión de pulso muy elevada, en una paciente de 80 años.

Al DVB12 habitualmente le precede la gastritis crónica como la breva precede al higo, aunque sean frutas de una misma planta, la higuera (Figura 2). La gastritis crónica determina una reducción del factor intrínseco, necesario para la absorción de VB12.

Déficit de vitamina B<sub>12</sub>: un marcador de la senectud susceptible de tratamiento sustitutivo Figura 2
Figura 2. El déficit de vitamina B12 habitualmente sigue a la gastritis crónica, como el higo sigue a la breva.

Todas estas entidades tienen como factor común la existencia de autoanticuerpos frente a los órganos en los que se localiza el déficit, siendo por tanto enfermedades autoinmunes organoespecíficas, para diferenciarlas de las enfermedades autoinmunes sistémicas en las que los autoanticuerpos suelen estar dirigidos a todos los órganos, como ocurre en el lupus eritematoso sistémico, si bien dichos autoanticuerpos (antinucleares) en la senectud podrían tener un significado diferente, que expresa más el daño tisular, que una autoinmunidad primaria [7, 8].

Cuando aparece el DVB12 se reduce la utilización del aminoácido homocisteína, apareciendo hiperhomocisteinemia. La homocisteína elevada se ha correlacionado con un incremento del riesgo vascular a un nivel similar a la hipercolesterolemia, aunque con información contradictoria [9]. Y también se ha correlacionado con una mayor prevalencia de hipertensión arterial y de eventos vasculares [10, 11]. Una situación genética como la homocistinuria nos brinda de modo precoz estos aspectos clínicos [12].

En esta revisión se pretende dar a conocer la alta prevalencia del DVB12 en la senectud, sus manifestaciones clínicas y la coexistencia con otras enfermedades. Ello justifica el análisis sistemático de VB12 en todo paciente que se estudia o ingresa por un problema relacionado con Medicina Interna. El diagnóstico precoz permitiría un tratamiento sustitutivo que evitaría las consecuencias futuras del DVB12.

Junto a esa compleja trama de la gastritis crónica puede aparecer otra situación que va más allá de los problemas vasculares, el cáncer [13]. Se ha publicado la relación con el carcinoma gástrico y el linfoma MALT como otra expresión más de esta compleja trama fisiopatológica. Se podría decir que en este contexto se establece una conexión donde la infección, la inflamación y el cáncer de alguna manera se están dando la mano.

Fisiopatología

El proceso de absorción de la VB12 es complejo, y requiere una serie de pasos intermedios que permiten que ésta pueda ser reconocida por receptores específicos a nivel del íleon distal. Tras la deglución la VB12 es separada del alimento que la contiene por acción de la pepsina liberada en la cámara gástrica. Una vez libre en el estómago, se une a las “proteínas ligadoras R” o “cobalofilinas” que son secretadas con la saliva y deglutidas junto con el alimento. Ya en el duodeno, el complejo cobalofilina-B12 se descompone por acción de las proteasas pancreáticas, y es allí que la cobalamina nuevamente libre se une al factor intrínseco de Castle. Este último es liberado por las células parietales de la mucosa del fundus gástrico. El complejo VB12-factor intrínseco se forma con pH duodenal ácido. Éste último finalmente es endocitado por los enterocitos del íleon terminal, que expresan receptores específicos para el factor intrínseco, creándose un mecanismo absortivo de alta eficiencia. En ausencia de factor intrínseco, que es lo que ocurre en la gastritis crónica, la VB12 deja de absorberse apareciendo el déficit, salvo que se tome una cantidad 1000 veces la que se necesita habitualmente, ya que solo una pequeña cuantía se absorbe sin necesidad del factor intrínseco, por transferencia pasiva.

Dentro del enterocito, esta vitamina se une a una proteína transportadora denominada transcobalamina. El complejo es liberado a la sangre por el polo basolateral de la célula entérica y circulará unido a las transcobalaminas I y II hasta ser reconocida por los diferentes órganos de la economía [14].

El mecanismo de acción de la VB12 es similar al de las hormonas, pero difiere que la hormona se une al receptor de la membrana plasmática en la forma libre, mientras que la VB12 y otras vitaminas ejercen este efecto unido a proteínas. En el caso de la VB12 se ha demostrado que es la holo-transcobalamina II, la cual podría ser el test más eficiente para demostrar el verdadero DVB12, dado que los valores bioquímicos considerados en el intervalo de normalidad no se correlacionan con el verdadero déficit hasta en un 30% de los casos, existiendo un porcentaje elevado de falsos positivos y negativos con la determinación exclusiva de niveles de VB12, que aconsejan ante la duda determinar otros marcadores indirectos como la homocisteína o el ácido metilmalónico. Al reducirse la acción de la VB12 las células se dividen lentamente, crecen más de lo habitual y progresivamente se incrementa la homocisteína, la cual es la responsable de la alta asociación con HTA y eventos vasculares. A través de la HTA y la hiperhomocisteinemia aparece la lesión de órgano diana, que precede a la aparición de los eventos vasculares, que están representados tanto a nivel arterial como venoso [15].

Etiología

Anemia Perniciosa. En esta enfermedad, que se da más típicamente en personas ancianas el problema reside en un error del sistema inmunológico por el cual se acaban destruyendo las células del estómago responsables de la secreción de Factor Intrínseco, la proteína más importante para la adecuada absorción final de la VB12 en el íleon terminal. La incidencia de la anemia perniciosa es bastante mayor en los pacientes con otros procesos de origen inmunitario conocido, como la enfermedad de Graves, el mixedema, la tiroiditis, la insuficiencia suprarrenal idiopática, el vitíligo y el hipoparatiroidismo. El dato más característico de la anemia perniciosa es la atrofia gástrica de la porción del estómago secretora de ácido y pepsina; el antro está respetado. La enfermedad es de comienzo insidioso y empeora lentamente.

Déficit de vitamina B<sub>12</sub>: un marcador de la senectud susceptible de tratamiento sustitutivo Figura 3
Figura 3. Etiología de la gastritis crónica.
Gastritis crónica y Helicobacter pylori

Un tema a debate, ya que esta bacteria causa aproximadamente 1/3 de todas las gastritis crónicas, una prevalencia similar a la encontrada en un estudio propio realizado por nosotros (Figura 3).

Liberación defectuosa de la VB12 en los alimentos

La cobalamina de los alimentos está ligada a las enzimas de la carne y se separa de ellas por el ácido clorhídrico y la pepsina del estómago. Es frecuente que los ancianos sufran de aclorhidria y por ello son incapaces de liberar la cobalamina de sus fuentes alimentarias. Similar situación crean los fármacos que reducen la producción de ácido clorhídrico [16].

Postgrastectomía

Tras gastrectomía o lesión extensa de la mucosa gástrica puede aparecer anemia megaloblástica debida a la falta de la fuente de secreción de factor intrínseco.

Existen otras causas menos frecuentes, relacionadas con malabsorción, celiaquía, microorganismos intestinales y alteraciones del íleon terminal.

Manifestaciones clínicas

Una tríada de manifestaciones neurológicas, digestivas y hematológicas configuran la semiología más característica. Pero su espectro se amplía a cualquier manifestación clínica oscura, que va desde síntomas sutiles [17], un evento vascular a un síndrome constitucional [18]. A continuación se hace referencia a aspectos relevantes de un estudio de nuestra casuística de 202 pacientes con DVB12.

Déficit de vitamina B<sub>12</sub>: un marcador de la senectud susceptible de tratamiento sustitutivo Figura 4
Figura 4. Manifestaciones clínicas no clásicas relacionadas con el déficit de vitamina B12.

Los pacientes fueron diagnosticados de DVB12 en base a la presencia de manifestaciones clásicas, un evento vascular, HTA, la presencia de un síndrome constitucional, o simplemente por test escrinin. Se entiende como manifestaciones clásicas la presencia de anemia, polineuropatía, deterioro cognitivo y manifestaciones digestivas. El síndrome constitucional es un concepto hispano, poco entendido en la literatura anglosajona, y equivale a la pérdida de peso involuntaria superior al 5% del peso corporal en el curso de los últimos 6 meses [19]. Clásicamente se considera el síndrome de las tres a: astenia + adelgazamiento + anorexia. Una vez se ha hecho el diagnóstico de DVB12 se procede al análisis de la prevalencia de HTA, hipotiroidismo, gastritis crónica autoinmune, diabetes mellitus tipo 2 y vitíligo, así como el estudio de la utilidad de los niveles de Hb y VCM . En la figura 4 se presentan las manifestaciones clínicas no clásicas más frecuentes encontradas en la serie comentada.

Para ver la posible correlación entre niveles VB12 y Hb se dividen los pacientes en 2 subgrupos: uno con los niveles de Hb normales (en hombres de 13-18 y en mujeres de 12-16 gr/dl) y otro subgrupo con los niveles de hemoglobina disminuidos.

Por otro lado, se sigue el mismo método para la correlación entre VB12 y VCM, obteniéndose un subgrupo con VCM alto (>95 fl) y otro subgrupo con VCM normal o disminuido.

Sospechando que el VCM normal o disminuido (lo cual no corresponde clásicamente con el DVB12) pueda asociarse a un déficit de hierro, se procede a dividir a los pacientes en 2 subgrupos: uno con ferritina normal y otro con ferritina baja. En este punto se menciona que la talasemia minor, que cursa con VCM muy bajos, en torno a 60 femtolitros (fl) puede cursar con DVB12 manteniendo el VCM muy bajo. Dos casos de este estudio tenían talasemia minor. De los 202 pacientes 121 eran mujeres (60%). La edad media fue de 70.6±4.6 (rango: 27-97 años); de ellos sólo 12 pacientes tenían menos de 50 años. Se realizó endoscopia alta en 132(83.5%) casos; 130 de ellos presentaron gastritis crónica, vinculada a proceso autoinmune en 83 (64%), 35 (27%) a Helicobacter pylori [19] sin poderse etiquetar el resto (12 casos). Se objetivó: HTA en 132 pacientes (83.5%), de los cuales 74 eran diabéticos; evento vascular en 81 (51.3%); cuadro constitucional en 37 (23.4%, de ellos 2 con cáncer gástrico); Malestar general en el 100%; diabetes tipo 2 en 82 (43%); distireosis en 44 (27.8%), de esos el 95%, 42 eran hipotiroideos; vitíligo en 10 (6.3%). Recibían metformina 35 pacientes (22%).

El valor medio de Hb fue de 11.46±2 gr/dl con límites entre 6.4 y 17 gr/dl (esta última cifra se detectó en un paciente fumador, con niveles elevados de carboxihemoglobina, 8%). El VCM fue de 97±13.8 fl con límites entre 56 (un caso con talasemia) y 139 fl (un caso con cero de VB12). El 44% (89 casos) tenían VCM inferior a 95 fl (normal de 85-95). Los niveles de vitamina B12 oscilaron entre 0 (un caso) y 199, con valor medio de 128±44 pg/ml, considerando normalidad de 200-900 pg/ml. El 72% (145) de los pacientes tenían niveles de vitamina B12 superiores a 100 pg/ml. Se detecta correlación estadísticamente significativa entre niveles de VB12 y hemoglobina (σ=0.326; p=0.001), y entre VB12 y VCM (σ=-0.190; p=0.017); en el subgrupo de VB12 <100 pg/ml con ferritina normal fueron constantes los niveles de hemoglobina baja y VCM alto. Los niveles de ferritina baja se encontraron en 57 pacientes (36%). En este subgrupo se aprecia un VCM más bajo (VCM medio de 82 fl), que establece una correlación positiva respecto al subgrupo con ferritina normal o alta (σ=0.291; p=0.001), lo que traduce que la hipoferritinemia contribuye a reducir el VCM, respecto a aquellos que tienen DVB12 con ferritina normal o alta. Los valores de homocisteína en sangre, valorada como variable dicotómica, estaban elevados en todos los pacientes con déficit de VB12,

Aspectos a considerar con una visión de prevención del DVB12 son la relación con metformina [20], uso de inhibidores de la bomba de protones [21], la coexistencia con déficit de ácido fólico [22] o con infección activa por Helicobacter pylori [23]. Si la erradicación del mismo mejora las perspectivas absortivas está aún por demostrar.

Otro aspecto recientemente evaluado en la literatura es el aumento de la VB12 en sangre que parece encontrarse más elevado en hepatopatías o neoplasias y traduciría un efecto de reactante de fase aguda.

Tratamiento

El tratamiento del DVB12 debería ser casi siempre parenteral, preferentemente intramuscular [24], salvo en los casos ocasionales de pacientes vegetarianos, en los que no tengan relación con déficit de factor intrínseco o malabsorción [25]. Ocasionalmente una dosis de 1000 gammas (un mg) al día por vía oral podría cubrir las necesidades cuando existe tratamiento con anticoagulación, ya que las inyecciones intramusculares incrementan el riesgo de sangrado intramuscular. En este caso se sugiere indicar la VB12 por vía subcutánea, si bien no hay estudios bien definidos en este sentido. La vía intravenosa puede usarse de modo lento y con prevención de anafilaxia en situaciones agudas en las que haya alteraciones de la coagulación y intolerancia digestiva.

Habitualmente se dan dosis de carga de 1000 gammas intramuscular al día cinco días seguidos, y se continúa con una dosis intramuscular mensual.

Déficit de vitamina B<sub>12</sub>: un marcador de la senectud susceptible de tratamiento sustitutivo Figura 5
Figura 5. Marcada infiltración de células neuroendocrinas.
Discusión

En 1992 ingresó en nuestro hospital un varón de 55 años, con anemia macrocítica (hemoglobina 5 gr/dl y VCM de 139 fl, con niveles de VB12 indetectables), lo que coincide con una observación personal de que el DVB12 empezaba a ser más frecuente que durante los años previos de la actividad asistencial de uno de los autores (período 1977-1992). Paralelamente (1992) se publica uno de los primeros trabajos que analizaba la prevalencia del DV12 en la senectud [26]. La visión clásica de correlacionar el DVB12 con anemia macrocítica solo tiende a cumplirse en valores más bajos de VB12 (<100 pg/ml). Un factor que atenúa la macrocitosis en el DVB12 es la coexistencia con el déficit de hierro, que se detecta en nuestra serie de pacientes en un 36% de los casos, lo que se debe a la malabsorción tanto de hierro como VB12 en procesos como la gastritis crónica y la celiaquía. También puede existir el DVB12 en presencia de talasemia minor, con VCM aún más bajos que en el déficit de hierro [27]. Incluso hemos podido relacionarlo recientemente con el carcinoide gástrico: en este sentido un discreto incremento de células neuroendocrinas (hiperplasia) es típica de la gastritis crónica; cuando esta infiltración es mayor se habla de carcinoide gástrico [28]. Su presencia está asociada a gastritis crónica autoinmune y no parece incrementar el carácter preneoplásico de la gastritis crónica. Una marcada infiltración de células neuroendocrinas, compatible con carcinoide gástrico (tinción sinaptofisina) en el seno de una gastritis crónica se muestra en una de las biopsias analizadas en nuestro hospital (Figura 5).

La alta prevalencia del DVB12 en las edades avanzadas y su coexistencia con procesos organoespecíficos, sobre todo diabetes tipo 2 e hipotiroidismo nos orientan a su búsqueda periódica en la senectud. En este período de la vida estas 3 entidades clínicas podrían afectar a más del 10% de la población [29]. La determinación del la VB12 como escrinin podría ser considerada cada 3-5 años en la senectud, que es el tiempo que duran las reservas hepáticas de VB12.

Conclusiones
  • 1.- La prevalencia de gastritis crónica autoinmune, el hipotiroidismo y la diabetes mellitus muestran una marcada prevalencia en presencia de DVB12 en la tercera edad.
  • 2.- Asímismo la prevalencia de HTA y eventos vasculares es muy elevada en la gastritis crónica cuando se asocia a DVB12.
  • 3.- El VCM elevado y la hemoglobina baja incrementan la probabilidad de DVB12, si bien cualquier valor de ambos parámetros no la descarta.
  • 4.- La coexistencia de procesos autoinmunes organoespecíficos se debería considerar expresión de las alteraciones inmunitarias de la edad, con una alta prevalencia en la edad geriátrica [30].

De estas conclusiones obtendríamos dos enseñanzas prácticas, cara a la búsqueda del DVB12 con test escrinin [31] :

  • 1.- Un importante número de pacientes con edad superior a 50 años que no encuentran mejoría en su estado físico (parámetros exclusivamente de historia clínica) podrían ser diagnosticados de DVB12 si fuesen sometidos a test escrinin, y tras ello se beneficiarían del tratamiento sustitutivo con VB12. El precio actual de una determinación es relativamente aceptable, lo que ayuda respecto a tiempos pasados con precios prohibitivos el realizar test escrinin.
  • 2.- Asímismo, pacientes mayores de 50 años, con diversas enfermedades autoinmunes organoespecíficas, aún sin criterios de anemia ni macrocitosis, podría ser diagnosticados precozmente de DVB12 y beneficiarse del tratamiento sustitutivo.
Referencias
  1. Suárez Ortega S, Melado Sánchez P, Redondo Martínez E, López Brito J, Marín Esmenota J, Guerra Manrique de Lara C. La gastritis crónica como potencial factor de riesgo vascular: análisis de un caso con trombosis de la arteria subclavia. Revista Latinoamericana de Patología Clínica y Medicina de Laboratorio 2006; 53(1): 62-6.
  2. Clarke R, Refsum H, Birks J, Evans J, Johnston C, Sherliker P, et al. Screening for vitamin B-12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr. 2003;77:1241-7 pubmed
  3. Conde A, Alonso B, Hemmersbach-Muller M, Arkuch A, Suárez S, Betancor P. Prevalencia de déficit de vitamina B12 en pacientes geriátricos hospitalizados. XLVI Congreso de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología. Las Palmas. Rev Esp Geriatr Gerontolol. 2004; 39 Supl 2: 67.
  4. Kibirige D, Mwebaze R. Vitamin B12 deficiency among patients with diabetes mellitus: is routine screening and supplementation justified?. J Diabetes Metab Disord. 2013;12:17 pubmed publisher
  5. Lahner E, Centanni M, Agnello G, Gargano L, Vannella L, Iannoni C, et al. Occurrence and risk factors for autoimmune thyroid disease in patients with atrophic body gastritis. Am J Med. 2008;121:136-41 pubmed publisher
  6. Suárez-Ortega S, Godoy-Díaz D, Artiles-Vizcaíno J, Rodríguez-Pérez J, Prieto-Vicente A, Betancor-León P. [Contributions of the ambulatory blood pressure monitoring to the values measured at the medical office]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2009;47:621-5 pubmed
  7. Ocaña Medina C, García Hernández F, del Castillo Palma MJ, Wichmann I, Sánchez Román J. Frecuencia de anticuerpos antinucleares en ancianos sanos. Rev Esp Reumatol 2004; 31(6): 368-71. Localizador web. Artículo 92.654.
  8. Suarez S. [A unifying hypothesis of the origin of anticardiolipin antibodies]. Med Clin (Barc). 1993;101:317-8 pubmed
  9. Clarke R, Daly L, Robinson K, Naughten E, Cahalane S, Fowler B, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med. 1991;324:1149-55 pubmed
  10. Suárez Ortega S, Ruiz Hernández JJ, Conde Martel A, Melado Sánchez P. Conexiones entre la hipertensión arterial, la hiperhomocisteinemia y la gastritis crónica. Hipertensión 2006; 23(1): 32-3.
  11. La gastritis crónica como potencial factor de riesgo vascular: análisis de un caso con trombosis de la arteria subclavia. Revista Latinoamericana de Patología Clínica y Medicina de Laboratorio 2006; 53(1): 62-6.
  12. McKusick VA. Homocistinuria. En: MKusick VA. Trastornos hereditarios del tejido conectivo, 1976: 241-305. Editorial Labor. Barcelona. Traducción en español del original Hereditable disorders of connective tissue.
  13. Fox J, Wang T. Inflammation, atrophy, and gastric cancer. J Clin Invest. 2007;117:60-9 pubmed
  14. Ulleland M, Eilertsen I, Quadros E, Rothenberg S, Fedosov S, Sundrehagen E, et al. Direct assay for cobalamin bound to transcobalamin (holo-transcobalamin) in serum. Clin Chem. 2002;48:526-32 pubmed
  15. Welch G, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med. 1998;338:1042-50 pubmed
  16. Lam J, Schneider J, Zhao W, Corley D. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013;310:2435-42 pubmed publisher
  17. Dharmarajan T, Adiga G, Norkus E. Vitamin B12 deficiency. Recognizing subtle symptoms in older adults. Geriatrics. 2003;58:30-4, 37-8 pubmed
  18. Hernandez Hernandez J, Matorras Galán P, Riancho Moral J, Gonzalez-Macias J. [Etiologic spectrum of solitary constitutional syndrome]. Rev Clin Esp. 2002;202:367-74 pubmed
  19. Suárez-Ortega S, Puente-Fernández A, Santana-Baez S, Godoy-Díaz D, Serrano-Fuentes M, Sanz-Peláez O. [Constitutional syndrome: clinical entity or a mixed bag]. Rev Med Inst Mex Seguro Soc. 2013;51:532-5 pubmed
  20. Andres E, Noel E, Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med. 2002;162:2251-2 pubmed
  21. Antony AC. Megaloblastic anemias. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011:chap 167.
  22. Tamura A, Fujioka T, Nasu M. Relation of Helicobacter pylori infection to plasma vitamin B12, folic acid, and homocysteine levels in patients who underwent diagnostic coronary arteriography. Am J Gastroenterol. 2002;97:861-6 pubmed
  23. Kaptan K, Beyan C, Ural A, Cetin T, Avcu F, Gulsen M, et al. Helicobacter pylori--is it a novel causative agent in Vitamin B12 deficiency?. Arch Intern Med. 2000;160:1349-53 pubmed
  24. Andres E, Serraj K. Optimal management of pernicious anemia. J Blood Med. 2012;3:97-103 pubmed
  25. Andres E, Kurtz J, Perrin A, Maloisel F, Demangeat C, Goichot B, et al. Oral cobalamin therapy for the treatment of patients with food-cobalamin malabsorption. Am J Med. 2001;111:126-9 pubmed
  26. Pennypacker L, Allen R, Kelly J, Matthews L, Grigsby J, Kaye K, et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc. 1992;40:1197-204 pubmed
  27. Mazzone A, Vezzoli M, Ottini E. Masked deficit of B(12) and folic acid in thalassemia. Am J Hematol. 2001;67:274 pubmed
  28. Merlán Hermida A, Suárez Ortega S, Marrero Medina I, Redondo E, Arencibia Borrego J, Alonso Ortiz B, Hernández Aguiar Y, Jiménez Santana P. Carcinoide gástrico asociado a gastritis crónica y déficit de vitamina B12. XXXV Congreso Nacional de la SEMI. Murcia. 19-21 de Noviembre 2014. Rev Clin Esp. 2014; 214 (Espec Congr): 1151.
  29. den Elzen W, Van der Weele G, Gussekloo J, Westendorp R, Assendelft W. Subnormal vitamin B12 concentrations and anaemia in older people: a systematic review. BMC Geriatr. 2010;10:42 pubmed publisher
  30. Hin H, Clarke R, Sherliker P, Atoyebi W, Emmens K, Birks J, et al. Clinical relevance of low serum vitamin B12 concentrations in older people: the Banbury B12 study. Age Ageing. 2006;35:416-22 pubmed
  31. Stabler S. Screening the older population for cobalamin (vitamin B12) deficiency. J Am Geriatr Soc. 1995;43:1290-7 pubmed
ISSN : 2334-1009